FSHD Europe lanceert nieuwe website

Misschien heeft u het al gehoord of gezien in de sociale media... FSHD Europe heeft een nieuwe website! Kijk nu op http://fshd-europe.info. Wij zijn benieuwd naar uw mening! Lees meer

Marlinde van den Boogaard, Richard Lemmers, en Judith Balog van het Leids Universitair Medisch Centrum, hebben onder leiding van Professor Silvère van der Maarel en in samenwerking met meerdere (internationale) onderzoeksinstituten een bijzondere ontdekking gedaan over FSHD. De FSHD Stichting heeft dit onderzoek mee gefinancieerd en plaatst dit bericht samen met het wetenschappelijke artikel op haar website om de resultaten te belichten.

 

Achtergrond

FSHD heeft verschillende oorzaken, die als overeenkomst hebben dat een bepaald stuk DNA (de D4Z4 repeat array op chromosoom 4) te ver open staat, waardoor het schadelijke DUX4 wat in dat stuk DNA zit, aangezet kan worden in de spier en vervolgens FSHD kan veroorzaken.

Deze D4Z4 repeat array is een interessant stuk DNA, en bestaat normaal gesproken uit een groot aantal (zo’n 10 tot 100) aaneengeschakelde eenheden van het zichzelf herhalende stuk D4Z4. Normaal gesproken is de D4Z4 repeat strak opgerold en uitgeschakeld in de spier, waardoor het DUX4 wat zich in D4Z4 bevindt ook 'uit staat'.

Bij FSHD gaat het proces van oprollen van D4Z4 (en het uitzetten van DUX4) mis. Dit kan op verschillende manieren gebeuren. Tot nu toe waren er twee belangrijke mechanismen bekend die ervoor kunnen zorgen dat DUX4 ongewild aan komt te staan in de spieren. Deze mechanismen zijn:

  1. Een verkorting van het aantal D4Z4 eenheden tot minder dan 10, maar tenminste 1. Hierbij is gebleken dat des te korter de repeat wordt, des te minder de repeat is opgerold. De klinische kenmerken en het beloop van FSHD zijn dan vaak ernstiger. Dit type staat bekend als FSHD type 1.
  2. Mutaties in SMCHD1, een factor die betrokken is bij het dicht oprollen van de repeat en dus het “uit zetten” van DUX4 in de spier. Dit noemen we FSHD type 2.

Hiermee kan het grootste deel van FSHD verklaard worden. Toch is er een klein aantal mensen met FSHD die niet in deze categorieën vallen en wordt er al een lange tijd doorgezocht of er andere mechanismen zijn die tot opening van D4Z4, en dus FSHD kunnen leiden.

Ontdekking DNMT3B

Dit nieuwste onderzoek laat zien dat mutaties in DNMT3B óók de oorzaak kunnen zijn van opening van D4Z4. Professor Silvère van der Maarel, Hoogleraar Medische Epigenetica en Afdelingshoofd Humane Genetica bij het Leids Universitair Medisch Centrum, legt uit over de essentie en het belang van zijn nieuwste onderzoeksresultaten:

“Wat we laten zien in het artikel is dat SMCHD1 niet het enige FSHD2 gen is, maar dat sommige FSHD2 patiënten mutaties hebben in DNMT3B (en dus niet in SMCHD1). DNMT3B is een enzym dat methylgroepen op het DNA plakt, SMCHD1 zorgt ervoor dat de methylgroepen blijven plakken. Patiënten met mutaties in DNMT3B hebben dus, net als SMCHD1 patiënten, verminderde D4Z4 methylatie, een minder opgerolde D4Z4 repeat, en een grotere kans op het 'aan zetten' van DUX4 in de spier. Patiënten met deze vorm van FSHD2 hebben dus een mutatie in DNMT3B op chromosoom 20 in combinatie met een chromosoom 4 met een DUX4 polyadenylatiesignaal (4qA). Dit polyadenylatiesignaal is niet altijd op chromosoom 4 aanwezig (niet op 4qB) en is essentieel voor een stabiele expressie van DUX4.

Het gaat hier maar om twee families waar we dit in hebben gevonden. Waarom vind ik dit dan toch een belangrijke vinding? Ten eerste bouwt het verder op het ziektemodel waar we in de afgelopen jaren aan hebben gewerkt. Het verfijnt en versterkt het model dat het incomplete “uit zetten” van DUX4 FSHD veroorzaakt. Immers, een verkorting van de repeat, mutaties in SMCHD1 of mutaties in DNTM3B leiden allemaal tot dezelfde moleculaire bevinding van DUX4 expressie in de spier en FSHD ziektepresentatie.

Het grootste belang hecht ik echter aan de laatste zin van het artikel: FSHD1 en FSHD2 zijn geen aparte ziekte-entiteiten, maar zijn de extremen van een ziektespectrum. Daar bedoelen we mee dat een combinatie van repeat lengte en de capaciteit van een cel om DUX4 expressie van de repeat te onderdrukken in spiercellen bepaalt of je ziek wordt of niet. Bij hele korte repeats is de verkorting op zichzelf al voldoende beschadigend om het vermogen te verliezen om DUX4 uit te zetten in de spieren. Hoe langer de repeat wordt, hoe meer dit afhankelijk gaat worden van je capaciteit om DUX4 te onderdrukken. Dit laatste is afhankelijk van hoe goed je repressie-eiwitten werken die aan de repeat binden (zoals SMCHD1 en DNMT3B). Dat is voor iedereen anders, en dat zou wel eens de verklaring kunnen zijn waarom sommige mensen heel ernstig zijn aangedaan, terwijl anderen er nauwelijks last van lijken te hebben.”

  • Kahali

    FSHD gaat
    over mensen 

  • Sies

    FSHD is het 
    beste halen uit

    de dingen die
    je nog wel kan 

  • Vrielink

    FSHD is leven
    met pijn en
    vermoeidheid 

  • Bovens

    FSHD gaat
    over verlies

  • Gielesen

    FSHD gaat
    over je schuldig
    voelen 

  • Bilsen

    FSHD komt
    voor bij alle
    rassen en alle
    leeftijden

  • Weggemans

    Vandaag gaat
    FSHD over
    hoop op therapie

FSHD Europe lanceert nieuwe website

Misschien heeft u het al gehoord of gezien in de sociale media... FSHD Europe heeft een nieuwe website! Kijk nu op http://fshd-europe.info. Wij zijn benieuwd... Lees meer

Facio builds innovative portfolio of potential drug development candidates

Leiden, The Netherlands, November 9, 2017 Facio Therapies announced today that it is building a portfolio of potential FSHD drug development candidates comprising small-molecule compounds that... Lees meer

ZONDER REGISTRATIE
GEEN MEDICIJN

Registreer u hier