Emerging preclinical animal models for FSHD. A Lek et al.
Deze review beschrijft de huidige dieren modellen voor FSHD. Door de complexiteit van FSHD is tot op heden geen dierenmodel beschikbaar, welke te vergelijken valt met het proces van FSHD in mensen. Dierenmodellen komen een aantal hindernissen tegen: Doordat het DUX4 eiwit in FSHD specifiek is voor primaten, zouden bij niet-primaten de dierenmodellen moeten afhangen van het toevoegen van DUX4 van buiten het model. Daarnaast levert DUX4 expressie in muizen andere transcriptionele effecten op dan bij mensen. Desalniettemin kunnen dierenmodellen toch van waarde zijn bij het onderzoek naar FSHD. Huidige modellen die gebruikt worden zijn:

  1. Muizenmodellen welke DUX4 krijgen via een viraal aflevering mechanisme (AAV), waardoor de effecten van FSHD kunnen worden nagebootst.
  2. Transgene muismodellen die de menselijke DZ4Z locus (met gen) ingebouwd krijgen in hun genoom.
  3. Transgene muismodellen die DUX4 expressie kunnen activeren door het toevoegen van doxicyclin,
  4. Xenograft muismodellen die een getransplanteerd stuk hebben van het menselijke FSHD spier in hun onderste deel van hun benen.
  5. Muismodellen die andere FSHD kandidaat genen (FRG1, FAT1, PITX1) tot uitdrukking kunnen laten komen.
  6. Zebravis DUX4 expressie model, ofwel door de transgene introductie van het DUX4 gen in het genoom ofwel door de injectie met DUX4 RNA in de 1-cel-stage. Het moge duidelijk zijn dat door de complexiteit van FSHD, bestaande dierenmodellen voor FSHD suboptimaal blijven en tekort komen voor het goed kunnen meten van het ziekte verloop / therapeutische mogelijkheden.

Double SMCHD1 variants in FSHD2: the synergistic effect of two SMCHD1 variants on D4Z4 hypomethylation and disease penetrance in FSHD2. Van den Boogaard et al.
SMCHD1 mutaties veroorzaken FSHD2 en kunnen de ernst van FSHD1 wijzigen. Iedereen beschikt over twee kopieën van SMCHD1 en wanneer een van beiden is gemuteerd ontstaat FSHD2. Normaliter methyleert SMCHD1 het DZ4Z locus, waardoor het locus onderdrukt wordt. In deze review wordt gekeken naar een dubbele SMCHD1 mutatie, waarbij gevonden wordt dat het hebben van twee SMCHD1 mutaties niet dodelijk is. Dit kan als opmerkelijk worden beschouwd, omdat SMCHD1 zijn functie heeft in de X-chromosoom inactivatie. Daarnaast is aangetoond dat het hebben van twee gemuteerde SMCHD1 kopieën resulteert in een lagere methylatie van DZ4Z dan wanneer slechts een SMCHD1 kopie is gemuteerd.

UK Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD) Patient Registry. L Wood et al.
De registratie van FSHD patiënten in het Verenigd Koninkrijk heeft data van FSHD patiënten opgeleverd in de periode van Mei 2013 tot Mei 2014 (400 patiënten, 92% FSHD1). De gegeven uitkomsten geven een indicatie aan van het percentage patiënten wat ergens last van heeft van het totaal aantal geregistreerde patiënten: periscapulair schouderzwakte (89%), heupgordel spieren (73%), faciale spierzwakte (72%), voet dorsiflexor zwakte (71%). Andere uitkomsten waren: volledige rolstoelgebruik (18%), het verlies van in beweging zijn tussen de 31 jaar en 60 jaar (62%), het parttime gebruik van een rolstoel of andere hulpmiddelen (44%), niet meer goed kunnen horen (18%), retinale vasculaire ziekte (2%) en het gebruik van ventilatie (7%). De pijn werd door de patiënten omschreven als: blijvende pijn (92%), waarbij 53% van de patiënten de pijn beschreef als vreselijk of onuitstaanbaar. De registratie is gefinancierd door de “Muscular Dystrophy Campaign” en ondersteund door “TREAT-NMD Alliance”.

Both aerobic exercise and cognitive-behavioral therapy reduce fatigue in FSHD: an RCT. V.B Voet et al.
Om de effecten van aerobe oefeningen en cognitieve therapie te meten op chronische moeheid in FSHD, werden 57 FSHD1 patiënten gerandomiseerd ingedeeld in drie verschillende trial groepen: 1) een aerobe oefening-training (AET) groep, 2) een cognitieve-gedragstraining (CBT) groep en 3) een controlegroep. Het onderzoek duurde 16 weken en had een follow-up van nog eens 12 weken. De AET behandeling bestond uit fietsoefeningen, terwijl de CBT groep cognitieve trainingen kreeg, zoals dysfunctionele cognities in moeheid, activiteit, pijn of andere symptomen: enorme moeheid, verstoorde slaap of activiteit, weinig sociale ondersteuning en negatieve sociale interacties. De AET groep vertoonde minder moeheidsverschijnselen en verhoogde fysieke activiteit gedurende het onderzoek en de follow-up. De CBT groep toonde ook minder moeheidsverschijnselen en verhoogde fysieke activiteit, maar toonde daarnaast ook verhoogde slaap kwaliteit en sociale participatie.

Expression of FSHD-related DUX4-FL alters proteostasis and induces TDP-43 aggregation. S. Homma et al.
Binnen dit onderzoek werden de effecten van DUX4 expressie in spiercellen bestudeerd om meer te weten te komen over het ziekteproces van FSHD. Het onderzoek wees uit dat wanneer DUX4 tot uitdrukking kwam, de normale eiwit turnover was onderdrukt en er meer geïnactiveerde eiwitten werden gevonden in de cellen. Het inhiberen van de eiwit turnover leidde tot de formatie van eiwit ophopingen. Het specifieke eiwit hiervoor was TDP-43, welke ook verantwoordelijk is voor de formatie van eiwit ophopingen in andere ziekten zoals ALS en IBM.

Aberrant Splicing in Transgenes Containing Introns, Exons, and V5 Epitopes: Lessons from Developing an FSHD Mouse Model Expressing a D4Z4 Repeat with Flanking Genomic Sequences. E. Ansseau et al.
Binnen dit onderzoek werd gekeken naar de exogene expressie van DUX4 in dierenmodellen. Een vector werd geproduceerd welke menselijke DZ4Z genetische locus bevatte. Deze werd ingebracht in de muizen. Er werd gedacht dat de expressie van deze vector een model was voor FSHD in muizen, echter werd er geen FSHD fenotype geobserveerd. The DUX4 in deze vector werd aangeduid met een eiwit-aanduiding (V5). Deze V5-aanduiding maakte onverwachts een verbinding aan het C-terminale einde van DUX4. Hierdoor kreeg het DUX4 eiwit van deze vector een extra lengte van 55 aminozuren die het eiwit product inactiveerde (DUX4). 

Koen van der Waaij

FSHD Europe lanceert nieuwe website

Misschien heeft u het al gehoord of gezien in de sociale media... FSHD Europe heeft een nieuwe website! Kijk nu op http://fshd-europe.info. Wij zijn benieuwd... Lees meer

Facio builds innovative portfolio of potential drug development candidates

Leiden, The Netherlands, November 9, 2017 Facio Therapies announced today that it is building a portfolio of potential FSHD drug development candidates comprising small-molecule compounds that... Lees meer

ZONDER REGISTRATIE
GEEN MEDICIJN

Registreer u hier