Genetisch

DNA-binding sequence specificity of DUX4

Het verkeerd tot uitdrukking komen van DUX4 resulteert in FSHD. Om dit mechanisme te begrijpen, zijn verschillende onderzoeksgroepen hard bezig. Daarvoor is het voor u als lezer belangrijk een aantal begrippen aan u uit te leggen. DNA bestaat uit fosfaat-, suiker- en basegroepen, waarvan de laatste kunnen bestaan uit ofwel thymine (T), guanine (G), cytosine (C) ofwel adenine (A). Binnen een DNA streng (sequentie/volgorde) ligt de promotor regio, welke laatste belangrijk is voor het reguleren van het aan en uit zetten van genen (epigenetica). Recent onderzoek heeft nu een DNA-binding consensus sequentie aangetoond, oftewel locaties op waar de transcriptiefactor DUX4 kan binden en daar bepaalde genen tot uitdrukking kan laten komen. Deze DNA-binding consensus sequentie betreft twee TAAT motieven, hoewel er nog wel meerdere variaties op deze consensus mogelijk zijn met een nog onbekende activiteit. Zo heeft de Pitx1 promotor, de eerste target sequentie van DUX4, een andere TAAT rijke sequentie dan de ontdekte consensus sequentie. Het is zo nog niet bekend, of en tot op welke hoogte, afwijkingen van de DNA binding site consensus sequentie, de affiniteit om aan het DNA te binden en de transcriptie te activeren, kunnen beïnvloeden. Hiervoor onderzochten Zhang et al. van de universiteit van Minnesota de DNA-binding specificiteit van DUX4 en zijn tolerantie tot mismatches op elke plek in deze sequentie. Het onderzoek liet zien dat de beste binding van DUX4 en de grootste transcriptie (omzetten van DNA naar RNA) plaatsvond wanneer de twee TAAT segmenten van elkaar gescheiden waren door een C residue. Het tweede TAAT motief in de consensus sequentie is (T/C)AAT. De variant met een T heeft de voorkeur. DUX4 heeft geen transcriptionele activiteit op plekken waar maar een enkele TAAT motief aanwezig is. DUX4 bindt niet aan het TAATTA segment in de Pitx1 promotor en de Pitx1 sequenties vertonen geen transcriptionele activiteit. Dit trekt in twijfel of PITX1 daadwerkelijk een target gen van DUX4 is. Concluderend gezegd heeft dit onderzoek ertoe geleid dat DUX4 transcriptie activatie nauw samenhangt met de bindingsplek en dat op plaatsen met lage DNA concentratie tenminste twee van deze segmenten (TAAT) nodig zijn om de transcriptionele activiteit te detecteren. Zo is kenbaar gemaakt wat de voorkeurslocaties zijn voor de transcriptiefactor DUX4 om op te binden.

Homologous Transcription Factors DUX4 and DUX4c Associate with Cytoplasmic Proteins during Muscle Differentiation.

Ansseau et al. van de universiteit van Mons ondervonden per toeval interacties van de transcriptiefactoren DUX4, DUX4c (zelfde als DUX4, maar anders bij het carboxyl einde) en DUX1. De belangrijke bevindingen bedroegen dat deze factoren verbindingen in het cytoplasma aangingen met type drie intermediair filament eiwit desmine en in de perifere kernen. Het eiwit desmine is belangrijk in het vormen van belangrijke verbindingen in de spiercel (Z-schijven met sarcolemma eiwitten) en gaan interacties aan met mitochondria. Daarnaast houden ze de nucleaire kernen op hun plaats. Verder is DUX4 belangrijk in de spiercel fusie en gaat het belangrijke verbindingen aan met diverse RNA-binding eiwitten, welke betrokken zijn in de mRNA splicing (het maken van het uiteindelijke mRNA) en translatie (het maken van de uiteindelijke eiwitten). Deze bevindingen waren concluderend gezegd, verrassend en onverwacht te noemen en de interacties tussen DUX4/4c met eiwitten in het cytoplasma spelen klaarblijkelijk belangrijke rollen tijdens spierdifferentiatie.

Antisense targeting of 3' end elements involved in DUX4 mRNA processing is an efficient therapeutic strategy for facioscapulohumeral dystrophy: a new gene-silencing approach.

DNA bestaat uit strengen met een 3’-uiteinde en een 5’-uiteinde. Tijdens de transcriptie, waarbij DNA-strengen worden omgezet in RNA-strengen, worden aan het 3’-uiteinde extra herhalende adenosine nucleotiden geplaatst (een poly A-staart) om afbraak door specifieke enzymen te voorkomen. Defecten in deze mRNA 3’-uiteinde formatie leiden tot veranderingen in de transcriptie aan het uiteinde van de strengen, maar ook tot veranderingen van het transport van mRNA van de nucleus naar het cytoplasma en de effectiviteit van de stabiliteit van het mRNA en translatie. Daarvoor geldt dat het remmen van het toevoegen van de poly-A staart aan de 3’-uiteinde leidt tot het uitzetten van het gen. Marsollier et al. van de universiteit van Parijs onderzochten of het remmen van dit proces met behulp van antisense compounds ook kon helpen bij de moleculaire mechanismen bij de spierziekte pathologie van FSHD, om op de lange termijn een therapeutisch middel te ontwikkelen. Via het remmen van verschillende elementen van de polyadenylatie (het toevoegen van de poly-A-staart), werd inderdaad gevonden dat dit een effectieve strategie was om DUX4-expressie te down-reguleren, waardoor de abnormaal hoge expressie van DUX4 in FSHD-patiënten verlaagd kon worden. Hierdoor wordt kenbaar gemaakt dat door het remmen van specifieke elementen in de 3’-uiteinde polyadenylatie van pre-mRNA naar mRNA, efficiënt het gen stil kan worden gezet en dat hierdoor, deze techniek gebruikt kan worden als therapeutisch middel voor FSHD. Het nieuwe aan dit onderzoek is dat getarget werd op de 3’-uiteinde regio.

The hinge domain of the epigenetic repressor Smchd1 adopts an unconventional homodimeric configuration.

Voor de organisatie van een chromosoom is het structurele behoud van chromosoom (SMC) eiwitten van groot belang. Ze hebben een karakteristieke domein structuur, met een centrale SMC domein, welke belangrijk is voor de vorming van SMC dimeren (twee eenheden) en het interacteren met nucleïnezuren. SMCHD1 is zo’n specifieke vorm in de SMC familie. Ondanks het gegeven dat SMCHD1 belangrijk is in het epigenetische uitzetten van genen, is er minder bekend over de structuur en functie van het SMCHD1 eiwit. Chen et al. van de Walter en Eliza Hall instituut van het medisch onderzoek in Victoria hebben aangetoond dat het C-uiteinde van SMCHD1 kan binden aan nucleinezuren. Dit doet het “hinge” domein van SMCHD1 door zich aan te passen aan de homodimere samenstelling door zich tussen de twee monomeren te vormen, en uiteindelijk een dimeer te vormen. Dit onderzoek is vooral van belang bij FSHD type 2 en levert nieuwe inzichten voor het ontwikkelen van therapeutische doeleinden.

Rotary Rally 2017 – Lustrum Editie

In onze huisartsenpraktijk hebben wij twee patiënten met FSHD. Zij maakten mij attent op het belangrijke maar zeer kostbare onderzoek dat plaatsvindt naar deze ziekte. Ik... Lees meer

Benefietvoorstelling Ronald snijders, Dolf Jansen en anderen in Carré voor onderzoek naar FSHD.

 Op 30 mei bezorgde wij Ronald Snijders in de Goudse Schouwburg de nachtmerrie van iedere cabaretier. We kunnen terugkijken op een geslaagde actie. Zoals u... Lees meer

ZONDER REGISTRATIE
GEEN MEDICIJN

Registreer u hier