Klinisch

Originele titel artikel: Design, set-up and utility of the UK facioscapulohumeral muscular dystrophy patient registry

Onderwerp artikel: Over de opstelling, opzet en nut van de registratie van FSHD-patiënten in het Verenigd Koninkrijk

FSHD is een zeldzame, overdraagbare neuromusculaire ziekte welke geschat één op de 15.000 mensen zal aantasten. Door het verrichten van veel (basis) onderzoek is er een grote stap gemaakt in de richting van de ontwikkeling van therapieën, specifiek gericht op FSHD. Het identificeren van patiënten via registraties is daarbij belangrijk voor de gereedheid van onderzoek en het snel starten van de trials. Het FSHD-patiënten register in het Verenigd Koninkrijk, welke is opgezet door de patiënten zelf, verzamelt gestandaardiseerde en internationaal toegestemde data van zelf-gerapporteerde klinische details gecombineerd met professioneel geverifieerde genetische informatie. Het bevat daarnaast vier additionele vragenlijsten om vragen omtrent pijn, kwaliteit van leven en scapulaire fixatie te beantwoorden. Tussen 2013 en 2015 hadden 518 patiënten zich geregistreerd, waaronder 243 mannen en 241 vrouwen, welke een gemiddelde leeftijd van 47,8 jaar hadden. De meeste van deze patiënten hadden FSHD type 1 (91,7%) en zwakte in het aangezicht was daarbij het meest prevalente symptoom bij aanvang (59,2%), gevolgd door spierzwakte in de schoudergordel spieren (53,3%) en spierzwakte in de distale (22,45%) of de proximale lage ledematen (14,8%). 85,57% van de patiënten waren ambulant of ambulant met assistentie op het moment van registratie, 7,9% gaven respiratoire insufficiëntie weer. Het register heeft zijn waarde/nut gedemonstreerd met het binnenhalen van patiënten voor een goede studie naar het ontstaan van FSHD op kinderleeftijd. Daarnaast is er een longitudinale analyse van patiënt-gerelateerde uitkomsten mogelijk welke vele baseline informatie kan geven om verdere studies te kunnen uitvoeren. Verder is deze register ook belangrijk voor mogelijke plannen om deel te nemen in een globale FSHD register. Op die manier kan goed informatie worden gedeeld en uitgewisseld, welke ten goede komen aan het verrichten van goed wetenschappelijk onderzoek.

 

Originele titel artikel: A Human Pluripotent Stem Cell Model of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy-Affected Skeletal Muscles.

Onderwerp: Australisch onderzoek, waarbij het eerste FSHD cel model afkomstig van embryo's met het FSHD gendefect wordt besproken.

FSHD representeert een grote onvervulde klinische behoefte vanuit zijn progressieve zwakte en atrofie van de skeletspieren. Het gebrek aan adequate experimentele modellen heeft daarbij het begrijpen van de ziekte ten zeerste belemmerd. Tot op heden is er nog geen behandeling mogelijk voor FSHD. In een onderzoek, uitgevoerd door Caron et al. van de Universiteit van Sydney, is geprobeerd menselijke embryonale stamcellen te gebruiken voor het meten van de effecten van FSHD. Deze stamcellen vormen een hernieuwbare bron van skeletspiercellen en zijn een alternatief voor invasieve patiënten biopten. Het onderzoek werd uitgevoerd aan de hand van een systeem, waarbij de stamcellen konden differentiëren (veranderen) in volwassen skeletspiercellen binnen 26 dagen. Hierbij werd geen genetische manipulatie toegepast en was ook geen sprake van het sorteren van cellen. Het onderzoek bracht naar voren dat de skeletspiercellen, welke afkomstig waren van de FSHD1-aangedane humane embryonale stamcellen, exclusief de FSHD pathogene marker DUX4 tot uitdrukking brachten en sommige defecten, passend bij FSHD, naar voren brachten. FSHD1 spiervezels (‘myotubes’) waren dunner vergeleken met de niet-aangedane spiervezels en de spiervezels bij de spierziekte van Becker. Daarnaast werd gevonden dat deze spiervezels op een andere manier de genen reguleerden die belangrijk waren bij de controle van de celcyclus, de respons van oxidatieve stress en celadhesie. Op deze manier is dus getoond dat dit cel model een belangrijke en valide tool is die gebruikt kon worden om de pathogenese van FSHD en zijn effecten te bestuderen. Verder zal het bijdragen aan de ontwikkeling van effectieve behandelingen van spierdystrofieën. Het is de eerste studie die menselijke stamcellen gebruikt op cel model voor het bestuderen van een spierdystofie, welke daarbij ook aansluit voor hoge doorvoer screening en mogelijk kan bijdragen aan de ontwikkeling van medicijnen.

 

Quality of Life

Originele titel artikel: It's not just physical: a qualitative study regarding the illness experiences of people with facioscapulohumeral muscular dystrophy

Onderwerp: Psychosociale aspecten van FSHD

Op dit moment is er weinig bekend over de ziekte ervaringen van mensen met FSHD. Het doel van de studie van Bakker et al. van de Universiteit van Amsterdam was daarvoor om inzichten te verkrijgen in de ziekte ervaringen van mensen met FSHD, waardoor herstel programma’s konden worden ontwikkeld die specifiek kunnen inspelen op de individuele behoeften en verwachtingen. 25 interviews werden daarvoor afgenomen met mensen met FSHD, waaruit kwam dat zowel intra- als extra- individuele aspecten een rol spelen in de ziekte ervaringen. Het integreren van de gevolgen van de diagnose en symptomen, daarmee om kunnen gaan met overdraagbaarheid en nakomelingen, maar ook met een verminderde onafhankelijk en de bijkomende relatie met hen partners zijn allen de intra-individuele aspecten. Extra-individueel wordt vooral gekeken naar de reacties van de sociale omgeving op gebied van vrienden maar ook het opgeven van werk. Door bewust te zijn van zowel de intra- als de extra-individuele aspecten van FSHD-patiënten kan beter begrip gegeven worden aan de individuele ziekte ervaringen, cognities en de sociale context van mensen met FSHD. Daarnaast kunnen gezondheid professionals tools geven om de zorg voor de mensen te verbeteren en worden onderzoekers meer in staat gesteld voor toekomstige studies om te evalueren vanuit een holistische, patiënt-gecentreerde perspectief. Afhankelijk van de timing van diagnose (vroeg of later in het leven) kunnen mensen met FSHD profiteren van medische consultatie, fysieke therapie, maar ook van mogelijk een sociale werker, therapeut of een mogelijke genetische counselor. Door bekend te geraken met de persoonlijke karakteristieken en sociale omstandigheden van FSHD-individuen kan op een betere manier omgegaan worden met de situatie van deze patiënten.

 

Genetisch

Originele titel artikel: Mutations in DNMT3B Modify Epigenetic Repression of the D4Z4 Repeat and the Penetrance of Facioscapulohumeral Dystrophy. Mutations in DNMT3B Modify Epigenetic Repression of the D4Z4 Repeat and the Penetrance of Facioscapulohumeral Dystrophy (FSHD)

Marlinde van den Boogaard, Richard Lemmers, en Judith Balog van het Leids Universitair Medisch Centrum, hebben onder leiding van Professor Silvère van der Maarel en in samenwerking met meerdere (internationale) onderzoeksinstituten een bijzondere ontdekking gedaan over FSHD. De FSHD Stichting heeft dit onderzoek mee gefinancieerd en plaatst dit bericht samen met het wetenschappelijke artikel op haar website om de resultaten te belichten.

Achtergrond

FSHD heeft verschillende oorzaken, die als overeenkomst hebben dat een bepaald stuk DNA (de D4Z4 repeat array op chromosoom 4) te ver open staat, waardoor het schadelijke DUX4 wat in dat stuk DNA zit, aangezet kan worden in de spier en vervolgens FSHD kan veroorzaken. Deze D4Z4 repeat array is een interessant stuk DNA, en bestaat normaal gesproken uit een groot aantal (zo’n 10 tot 100) aaneengeschakelde eenheden van het zichzelf herhalende stuk D4Z4. Normaal gesproken is de D4Z4 repeat strak opgerold en uitgeschakeld in de spier, waardoor het DUX4 wat zich in D4Z4 bevindt ook 'uit staat'. Bij FSHD gaat het proces van oprollen van D4Z4 (en het uitzetten van DUX4) mis. Dit kan op verschillende manieren gebeuren. Tot nu toe waren er twee belangrijke mechanismen bekend die ervoor kunnen zorgen dat DUX4 ongewild aan komt te staan in de spieren. Deze mechanismen zijn:

  1. Een verkorting van het aantal D4Z4 eenheden tot minder dan 10, maar tenminste 1. Hierbij is gebleken dat des te korter de repeat wordt, des te minder de repeat is opgerold. De klinische kenmerken en het beloop van FSHD zijn dan vaak ernstiger. Dit type staat bekend als FSHD type 1.
  2. Mutaties in SMCHD1, een factor die betrokken is bij het dicht oprollen van de repeat en dus het “uit zetten” van DUX4 in de spier. Dit noemen we FSHD type 2.

Hiermee kan het grootste deel van FSHD verklaard worden. Toch is er een klein aantal mensen met FSHD die niet in deze categorieën vallen en wordt er al een lange tijd doorgezocht of er andere mechanismen zijn die tot opening van D4Z4, en dus FSHD kunnen leiden.

Ontdekking DNMT3B

Dit nieuwste onderzoek laat zien dat mutaties in DNMT3B óók de oorzaak kunnen zijn van opening van D4Z4. Professor Silvère van der Maarel, Hoogleraar Medische Epigenetica en Afdelingshoofd Humane Genetica bij het Leids Universitair Medisch Centrum, legt uit over de essentie en het belang van zijn nieuwste onderzoeksresultaten: “Wat we laten zien in het artikel is dat SMCHD1 niet het enige FSHD2 gen is, maar dat sommige FSHD2 patiënten mutaties hebben in DNMT3B (en dus niet in SMCHD1). DNMT3B is een enzym dat methylgroepen op het DNA plakt, SMCHD1 zorgt ervoor dat de methylgroepen blijven plakken. Patiënten met mutaties in DNMT3B hebben dus, net als SMCHD1 patiënten, verminderde D4Z4 methylatie, een minder opgerolde D4Z4 repeat, en een grotere kans op het 'aan zetten' van DUX4 in de spier. Patiënten met deze vorm van FSHD2 hebben dus een mutatie in DNMT3B op chromosoom 20 in combinatie met een chromosoom 4 met een DUX4 polyadenylatiesignaal (4qA). Dit polyadenylatiesignaal is niet altijd op chromosoom 4 aanwezig (niet op 4qB) en is essentieel voor een stabiele expressie van DUX4.

Het gaat hier maar om twee families waar we dit in hebben gevonden. Waarom vind ik dit dan toch een belangrijke vinding? Ten eerste bouwt het verder op het ziektemodel waar we in de afgelopen jaren aan hebben gewerkt. Het verfijnt en versterkt het model dat het incomplete “uit zetten” van DUX4 FSHD veroorzaakt. Immers, een verkorting van de repeat, mutaties in SMCHD1 of mutaties in DNTM3B leiden allemaal tot dezelfde moleculaire bevinding van DUX4 expressie in de spier en FSHD ziektepresentatie.

Het grootste belang hecht ik echter aan de laatste zin van het artikel: FSHD1 en FSHD2 zijn geen aparte ziekte-entiteiten, maar zijn de extremen van een ziektespectrum. Daar bedoelen we mee dat een combinatie van repeat lengte en de capaciteit van een cel om DUX4 expressie van de repeat te onderdrukken in spiercellen bepaalt of je ziek wordt of niet. Bij hele korte repeats is de verkorting op zichzelf al voldoende beschadigend om het vermogen te verliezen om DUX4 uit te zetten in de spieren. Hoe langer de repeat wordt, hoe meer dit afhankelijk gaat worden van je capaciteit om DUX4 te onderdrukken. Dit laatste is afhankelijk van hoe goed je repressie-eiwitten werken die aan de repeat binden (zoals SMCHD1 en DNMT3B). Dat is voor iedereen anders, en dat zou wel eens de verklaring kunnen zijn waarom sommige mensen heel ernstig zijn aangedaan, terwijl anderen er nauwelijks last van lijken te hebben.”

 

Originele titel artikel: Transcriptional Inhibitors Identified in a 160,000-Compound Small-Molecule DUX4 Viability Screen.

Onderwerp: Onderzoek in muizencellen

FSHD is een genetische, dominante en tegenwoordig nog onbehandelbare musculaire dystrofie. Het wordt veroorzaakt door mutaties die ervoor zorgen dat het normaal ‘stille’ DUX4 gen tot uiting komt en kan fungeren als pathogene transcriptiefactor. Choi et al. van het Lillehei Heart instituut keken naar diverse componenten welke konden inwerken op DUX4 en zijn effecten. Gevonden werd dat er diverse componenten waren die konden beschermen tegen de DUX4 toxiciteit bij DUX4-geïnduceerde myoblast (‘spiervezel’) dood. Veel van deze componenten werkte inhiberend op de DUX4 gerelateerde oxidatieve stress pathway (reactieve zuurstofmoleculen die kunnen zorgen voor schade in het lichaam). In het onderzoek van Choi et al keken ze daarvoor naar 160,000 componenten, naast de al eerder 40,000 componenten die achterhaald waren, om een nieuwe set van DUX4-beschermende componenten te achterhalen. Van de 640 hits die uit het onderzoek kwamen, werden nogmaals nieuwe metingen gemaakt. Hiervan werden de 46 meest wenselijke componenten bekeken en getest voor activiteit tegen andere celdood-geïnduceerde insulten. De meerderheid van de componenten beschermde daarbij tegen de oxidatieve stress. Van de 100 componenten die geïdentificeerd werden in beide metingen, waren alleen SHC40, 75 en 98 inhiberende DUX4 target genen, waarbij ze ook de dox-gemedieerde DUX4 expressie inhibeerden. Daarnaast werden van de 640 componenten ook drie andere interessante componenten gevonden, SHC351, SHC540 en SHC572, welke de DUX4 gen upregulatie konden inhiberen zonder non-specifieke effecten op het tet-on scherm. Deze nieuwe inhibitors (remmen) van DUX4 transcriptie activiteit kunnen dus werken op de pathways of cofactors welke nodig zijn voor DUX4 voor transcriptionele activatie in deze cellen.

Rotary Rally 2017 – Lustrum Editie

In onze huisartsenpraktijk hebben wij twee patiënten met FSHD. Zij maakten mij attent op het belangrijke maar zeer kostbare onderzoek dat plaatsvindt naar deze ziekte. Ik... Lees meer

Benefietvoorstelling Ronald snijders, Dolf Jansen en anderen in Carré voor onderzoek naar FSHD.

 Op 30 mei bezorgde wij Ronald Snijders in de Goudse Schouwburg de nachtmerrie van iedere cabaretier. We kunnen terugkijken op een geslaagde actie. Zoals u... Lees meer

ZONDER REGISTRATIE
GEEN MEDICIJN

Registreer u hier