Multiplex Screen of Serum Biomarkers in Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy.
Statland et al. van het Rochester Universitair Medisch Centrum hebben mogelijke FSHD serum biomarkers geïdentificeerd, welke gebruikt kunnen worden voor het testen van eventuele nieuwe effectieve FSHD therapieën in klinische onderzoeken. Het meten van serum biomarkers is een minder invasieve methode voor het meten van het ziekte verloop dan het afnemen van spierbiopten. De gevonden biomarkers zijn betrokken in cellulaire pathways, zoals plasminogeen-, inflammatoire- en wond genezende pathways. De potentiële biomarkers moeten echter nog geëvalueerd worden op grotere schaal, voordat ze kunnen worden gebruikt in klinische onderzoeken.

Muscle pathology grade for facioscapulohumeral muscular dystrophy biopsies.
In de voorbereiding voor klinische onderzoeken, onderzochten Statland et al. van het Rochester Universitair Medisch Centrum of een graadsysteem voor de pathologie van de spier bruikbaar zou kunnen zijn om de FSHD ziekte activiteit te meten. Op deze manier zouden de mogelijke resultaten van het testen van een nieuwe FSHD therapie beter meetbaar zijn in een klinisch onderzoek. De ‘grading’ van de pathologie van de biopten van de quadriceps spieren van 74 FSHD patiënten was vergeleken met hun genetische mutaties, de ernst van de ziekte, de duur van de ziekte en de spierfunctie, welke gemeten werd met behulp van kwantitatieve myometrie (meten van hoeveelheid spieren). Het onderzoek wees uit dat er correlaties waren en daarbij zou een graadsysteem voor de pathologie van de biopten van de quadriceps spieren een effectieve biomarker zijn om de FSHD ziekte activiteit te meten in verdere klinische onderzoeken.

A feedback loop between nonsense-mediated decay and the retrogene DUX4 in facioscapulohumeral muscular dystrophy.
Feng et al. van het Fred Hutchinson Kanker Onderzoek Centrum in Seattle hebben een nieuwe bevinding gerapporteerd betreft het tot expressie komen van DUX4 in spieren bij patiënten met FSHD. Wanneer het DUX4 eiwit eenmaal tot expressie is gekomen, kan het zichzelf stabiliseren door zijn eigen mRNA degradatie te onderdrukken. Het DUX4 eiwit zorgt voor de degradatie van UPF1, een component van de non-sense gemedieerde verval machine welke normaliter zorgt voor de afbraak van DUX4, waardoor DUX4 niet afgebroken kan worden. Deze negatieve feedbackloop is een verklaring voor het verhoogde expressie patroon van DUX in FSHD spiercellen.

β-Catenin is central to DUX4-driven network rewiring in facioscapulohumeral muscular dystrophy.
Banerji et al. van University College Londen hebben de effecten bestudeerd van DUX4 in FSHD middels een nieuw wiskundig model dat verschillende datasets combineert. Het combineren van genexpressie data van FSHD spierbiopten met eiwit-eiwit interactie data resulteerde in een netwerk van genen die verhoogd tot expressie kwamen ten tijde van FSHD. B-catenin, welke deel uitmaakt van de Wnt signaal pathway lijkt een centrale rol te hebben in dit proces. Uit experimenten met muizencellen was het bevestigd dat de Wnt/B-catenin signaal pathway is verstoord door DUX4.  

Direct interplay between two candidate genes in FSHD muscular dystrophy.
Verschillende kandidaat genen voor FSHD zijn voorgesteld, waaronder ook DUX4 en FRG. Deze genen komen tot uitdrukking bij/van het DZ4Z locus in FSHD. Ferri et al. van het San Raffaele wetenschappelijk instituut in Milaan hebben nu aangetoond dat FRG1 onder regulatie staat van DUX4. Er zijn in het FRG1 gen bindingsplaatsen gevonden voor DUX4, waarbij DUX4 geassocieerd is voor deze bindingsplaatsen. Verhoogde levels van DUX4 verhogen de expressie van FRG1 expressie, terwijl lagere levels van DUX4 de FRG1 expressie verlagen. De bevinding dat het FSHD kandidaat gen FRG1 onder regulatie staat van het FSHD kandidaat gen DUX4 komt overeen met de recente wetenschappelijke consensus dat DUX4 expressie een sleutelrol speelt in FSHD.

Inter-individual differences in CpG methylation at D4Z4 correlate with clinical variability in FSHD1 and FSHD2.
Lemmers et al. van het Leids Universitair Medisch Centrum hebben een link gevonden tussen de epigenetische methylatie status van het DZ4Z repeat van een patiënt en de klinische ernst van FDHD. Zowel FSHD1 als FSHD2 worden gekenmerkt door de opening van chromatine bij de DZ4Z locus, waardoor DUX4 tot expressie komt. De methylatie van de DZ4Z locus is gecorreleerd met de lengte van het stuk DZ4Z repeat (des te korter het stuk van de array, des te minder methylatie er is). De variabiliteit in de klinische ernst van FSHD is daarbij gecorreleerd met de methylatie status van de herhalende eenheden (des te lager de methylatie, des te hoger de klinische ernst van FSHD bij een patiënt). Deze correlaties gelden beide voor zowel FSHD1 en FSHD2. Het is daarnaast ook het geval dat in sommige gevallen van FSHD1, de DZ4Z methylatie level lager is dan verwacht puur kijkend naar de lengte van de array. Blijkbaar zijn er dus nog andere factoren die een rol spelen in de methylatie status van de DZ4Z. In conclusie, deze onderzoekers hebben de epigenetische basis geïdentificeerd voor de klinische variabiliteit binnen patiënten met FSHD. 

Koen van der Waaij

“Het zit in MEI Challenge”

Met de “Het zit in MEI Challenge” roepen we iedereen in Nederland op in actie te komen in de maand mei. Iedereen kan een persoonlijke... Lees meer

De FSHD Stichting bestaat 20 jaar

Een beetje geschiedenis Wie had kunnen denken dat toen Renée en ik in 1997 de FSHD Stichting oprichtten, dat wij 20 jaar later nog steeds actief... Lees meer

ZONDER REGISTRATIE
GEEN MEDICIJN

Registreer u hier