Endogenous DUX4 expression in FSHD myotubes is sufficient to cause cell death and disrupts RNA splicing and cell migration pathways.

FSHD wordt veroorzaakt door de relaxatie van chromatine, hetgeen zorgt voor het open gaan van het DNA en dus een betere toegankelijkheid van het DNA voor de transcriptie. Hierdoor ontstaat er een veranderde (lees verhoogde!) expressie van de transcriptiefactor DUX4 en wordt dus meer DUX4-eiwit geproduceerd. Het DUX4 eiwit echter is in kleine hoeveelheden aanwezig in de spiercellen van FSHD-patiënten, waardoor de detectie en analyse van zijn effecten lastig verloopt. In deze studie werd een DUX4-activatie reporter gebruikt, waardoor gedemonstreerd kon worden hoe het burst expressie patroon van het endogene DUX4 eruit ziet. Daarnaast werd zo ook de signaal amplificatie (vermeerdering) in het cytoplasma van de myotube duidelijk, en de FSHD celdood dat afhankelijk is van deze activatie. Het analyseren van dit transcriptie patroon van de DUX4-tot uitdrukking komende cellen gaven aan dat DUX4 activatie de RNA metabolisatie (en ook RNA splicing, surveillering en transport) verstoort. Op deze manier kon worden aangetoond dat DUX4 expressie sufficiënt kan leiden tot myocyten dood (spierceldood). Deze resultaten geven een link tussen DUX4 expressie en celmigratie.

The Role of D4Z4-Encoded Proteins in the Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stromal Cells Isolated from Bone Marrow.

FSHD is geassocieerd met de activatie van het DUX4 gen, welke geborgen ligt in de 4q35 subtelomere regio en een reeks van DZ4Z-repeats bevat. Het pathologische DUX4 mRNA is afkomstig van de meest distale (uiterste) zijde van de DZ4Z unit en loopt verder door in de pLAM regio, welke een intron en een polyadenylatie signaal bevat. FSHD kan alleen ontwikkelen wanneer een allel dit polyadenylatie signaal geeft en er hypomethylatie (minder methylatie) is van het DZ4Z repeat vergeleken met een gezonde spier. Wanneer beide signalen aanwezig zijn, kan dan uiteindelijk spier atrofie (vermindering/ kleiner worden), ontstekingen, defecten in de differentiatie en oxidatieve stress ontwikkelen, de mechanismen die een rol spelen tot het ontstaan van FSHD. Tijdens dit onderzoek werd gevonden dat DUX4 mRNA’s ook verhoogd waren bij de differentiatie van mesenchymale stromale cellen naar osteoblasten (botcellen). (specifieke moleculen details zie artikel)

New Insights into Genotype-phenotype Correlations in Chinese Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy: A Retrospective Analysis of 178 Patients.

FSHD – een autosomaal dominante (niet-geslachtsgebonden overheersende) spierziekte – wordt veroorzaakt door de contractie van de DZ4Z repeats op de 4q35 regio. Doordat niet precies duidelijk is wat deze samentrekking voor gevolgen heeft voor het fenotype bij FSHD patiënten, werd deze genotype-fenotype correlatie onderzocht bij 136 Chinese families met 178 aangedane individuen en 137 niet-aangedane individuen. Het onderzoek wees uit dat er een grote omgekeerde correlatie was tussen de korte EcoRI fragment grootte en de leeftijd-gecorrigeerde klinische ernst binnen de patiënt. Vergeleken met de mannelijke patiënten, een significant grotere proportie van vrouwen in zowel de asymptomatische carriers als ernstige patiënten demonstreerden een grotere variatie in de grootte van het korte EcoRI fragment. Daarnaast werd een hoge incidentie (45%) gevonden van asymptomatische carriers binnen familieleden. Concluderend kan dus gezegd worden dat ondanks duidelijk is dat het aantal DZ4Z repeats belangrijk is bij het ontwikkelen van FSHD als een van de kritische invloeden van de genotype-fenotype correlatie, blijft voor het overgrote gedeelte van het fenotype spectrum onduidelijk wat hun correlatie is met de heterozygote contractie van het DZ4Z repeat, voornamelijk in de gevallen van vrouwen. Duidelijk is vooral dat er meerdere factoren een rol spelen in de fenotype expressie van FSHD na heterozygote contractie.

Dynamic stability during level walking and obstacle crossing in persons with facioscapulohumeral muscular dystrophy.

Patiënten met FSHD lijden aan een progressieve spierzwakte van de skeletspieren, hetgeen geassocieerd is met een verhoogd valrisico. Om inzicht te verkrijgen in deze val mechanismen in deze patiënten groep werd tijdens deze studie onderzocht hoe dynamische stabiliteit verkregen kon worden bij het lopen en het passeren van obstakels bij deze patiënten (tien centimeter hoge houten obstakel). Daarbij werden verschillende patiënten genomen die in verschillende stages van het ziekteproces zaten. Tien patiënten (met controles) werden geïncludeerd met zwakte in de onderste extremiteiten, zes die gemiddeld beïnvloed waren en vier die licht beïnvloed waren. Tijdens het lopen viel op dat de gemiddeld aangedane personen een lagere wandelsnelheid hadden, welke gepaard was met langere staptijden en kortere steplengtes: de dynamische stabiliteit was onaangetast. Wanneer het obstakel overwonnen moest worden, hadden deze patiënten echter een verlaagde stabiliteit naar voren toe; er was een grotere romp en heup flexie. Deze resultaten geven aan dat patiënten op een effectieve wijze compenseer strategieën gebruiken om de dynamische stabiliteit in stand te houden. Deze compenseer strategieën schoten echter tekort bij het passeren van het aangewezen obstakel bij de gemiddeld (moderately) aangedane FSHD-patiënten. Hierdoor waren zij niet in staat om de optimale stabiliteit levels in stand te houden.

Loss of epigenetic silencing of the DUX4 transcription factor gene in facioscapulohumeral muscular dystrophy

Deze review omschrijft de huidige kennis van zaken over het verband tussen de epigenetica en FSHD. Het minder onderdrukken van het DZ4Z repeat leidt tot een verhoogde expressie van de DUX4 transcriptie factor in skeletspieren. Deze verlaagde onderdrukking komt tot stand ofwel door de DZ4Z contractie, of (meer zelden) door een mutatie in het SMCHD1 gen. Activatie van DUX4 doelwitten, zoals kiemlijn genen en andere genetische factoren, zorgen voor de pathogenese van DUX4. DUX4 expressie leidt tot het onderdrukken van verschillende pathways en dragen bij aan de spier pathologie. Het verlies van DZ4Z repressie in FSHD leidt tot hypomethylatie, hetgeen samen gaat met het verlies van onderdrukkende chromatinen. De moleculaire mechanisme van DZ4Z-repressie zijn nog erg onduidelijk, maar recente data hebben een Argonaute (AGO)- afhankelijk siRNA pathway geïdentificeerd. Door dit pathway te targeten met exogene siRNA’s zou een therapeutische strategie mogelijk zijn voor FSHD.  

Evidence-based guideline summary: Evaluation, diagnosis, and management of facioscapulohumeral muscular dystrophy: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Issues Review Panel of the American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine

In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de aanbevelingen, diagnoses, vooruitzichten en (huidige) behandelingen van FSHD. Hiervoor zijn relevante artikelen geanalyseerd. In het artikel wordt weergegeven dat de momenteel beschikbare genetische testen voor FSHD type 1 erg sensitief en specifiek zijn. Ondanks dat respiratoire insufficiëntie zelden voorkomt in FSHD, zouden patiënten met een ernstige vorm van FSHD routine testen moeten ontvangen om de pulmonaire (long) functie te testen. Routine cardiaal (hart) screenen is niet noodzakelijk in patiënten met FSHD die geen cardiale symptomen hebben. Symptomatische retinale (netvlies) vasculaire ziekten zijn erg zeldzaam in FSHD. Exsudatieve retinopathie is echter wel potentieel preventief te voorkomen. De prevalentie van klinische relevant haarverlies is niet duidelijk. In de klinische praktijk blijkt echter wel dat een vroege uitingsvorm van FSHD in de jeugd wel kan leiden tot significant meer haarverlies. Skeletspierpijn is daarnaast een duidelijk symptoom bij mensen met FSHD. Op dit moment is er geen bruikbare farmacologische interventie voor FSHD. De huidige studies geven aan dat scapulaire fixatie momenteel veilig en effectief is. Operaties hierbij zouden met zorg gedaan moeten worden. Aerobe oefeningen in mensen met FSHD zou veilig en potentieel voordelig moeten zijn en daarvoor zouden lage-intensiteit aerobe oefeningen gestimuleerd moeten worden.

Aerobic training and postexercise protein in facioscapulohumeral muscular dystrophy: RCT study.

In dit onderzoek werd het effect van regulaire aerobe training en post-exercise eiwit-koolhydraat supplementatie onderzocht in FSHD patiënten. Er werd hierbij een verdeling gemaakt van ongetrainde mannen en vrouwen met FSHD met twee trainingsgroepen – groep 1 ontving training met eiwit supplementatie, groep 2 training met een placebo behandeling en een non-interventie groep. Daarbij werden fitness, loopsnelheid, spiersterkte, vragenlijsten en dagelijkse activiteiten levels voor en na 12 weken of interventie bepaald. De trainingen bestond uit 36 sessies van 30-minuten fietstraining op de ergometer. Na elke sessie kregen de trainingsgroepen dan hun betreffende supplementatie. Het onderzoek gaf aan dat regulaire uithoudingstrainingen de fitness, loopsnelheid, en de zelf-gemeten gezondheid in FHSD-patiënten bevorderd zonder spierschade. Post-exercise eiwit-koolhydraat supplementatie heeft geen verder effect op de bevordering hiervan.

Artikelen over MRI

Muscle Quantitative MR Imaging and Clustering Analysis in Patients with Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy Type 1.

FSHD1 is de derde meest voorkomende overdraagbare spierdystrofie. Doordat er grote verschillen zijn in de klinische expressie en de langzame ziekte progressie, zouden verschillende uitkomsten handig zijn om te meten. Daarvoor zijn via het meten met een MRI, de vetinfiltratie in de spieren van de lagere extremiteiten gemeten in 35 FSHD1 patiënten en 22 gezonde vrijwilligers. Het onderzoek wees uit dat de intramusculaire (in de spier) vetfractie significant hoger was in patiënten vergeleken met de vrijwilligers. Deze vetinfractie was gecorreleerd aan de vetinfiltratie in de spieren. De gemiddelde intramusculaire fractie was significant gecorreleerd aan de clinical severity score (CSS) schaal en was omgekeerd gecorreleerd met de manual muscle testing (MMT) en de subscore van motor function measure (MFM). De qMRI analyses geeft dus een sensitieve meting van de vetfractie in de verschillende spieren welke van interesse kunnen zijn voor de progressie van de ziekte en om een mogelijke therapeutische strategie in FSHD1-patiënten te bewerkstelligen.

Muscle MRI findings in facioscapulohumeral muscular dystrophy.

Via MRI-analyse van het hele lichaam voor vet infiltratie, atrofie (spierafname) en oedeem (vochtophoping) konden specifieke patronen voor in de spieren van FSHD-patiënten bekeken worden, welke vergeleken werden met controles welke andere spierziekten hadden. Voor de FSHD patiënten werd een specifiek patroon herkend van de omzetting van spier naar vet en atrofie en met name in de bovenste gordelspieren. De meest aangedane spieren waren de trapezius, teres major en serratus anterior. Daarnaast was de asymmetrische spier betrekking in FHSD patiënten hoger dan bij andere patiënten.

15e Rotary Rally - Zaterdag 16 september

De Rotary Rally is een gezellige en sportieve puzzelrit waaraan deelgenomen kan worden met een 'gewone' auto in de Tourklasse of met een 'classic car... Lees meer

CABARETIERS HALEN TON OP VOOR SPIERZIEKTE FSHD

Uitreiking bij voorstelling in Carre. Na maanden van voorbereiding was ‘Het Lachspierbal’ een feit: Op donderdagavond 14 september gaf Ronald Snijders samen met Mike Boddé, Dolf... Lees meer

ZONDER REGISTRATIE
GEEN MEDICIJN

Registreer u hier